La esclerosis múltiple (EM) es una de las patologías que ha experimentado un auténtico cambio de paradigma en los últimos 20 años al pasar de no disponer de ningún fármaco específico a contar con un verdadero arsenal terapéutico. Actualmente, España dispone de 15 tratamientos comercializados para esclerosis remitente-recurrente o con brotes (EMRR) — uno de ellos aprobado también para EM primaria progresiva o EMPP— y uno para esclerosis múltiple secundaria progresiva o EMSP.

Hasta 1995 no había disponible ningún tratamiento para esta enfermedad cuando se produjo el primer hito en el abordaje de la EM con la aprobación del primer tratamiento inyectable, el interferón beta-1ª.

Antes de la llegada de este terapia, los pacientes eran tratados con corticoides y, en aquellos que presentaban condiciones especiales y graves, con inmunosupresores.

Por su parte, el acetato de glatiramero (inmunomodulador), otro de los tratamientos empleados, fue aprobado en España en 2004, casi nueve años después del primer interferón —entre el primer interferón y el acetato de glatiramero se aprobaron dos interferones más—.

Sin embargo, el problema que presentaban los inyectables es que el paciente tenía que ‘pincharse’, causando necrosis en la piel y dificultando la posibilidad de viajar y hacer una vida normal. Con el tiempo, los periodos de administración de la dosis de los interferones se fueron expandiendo hasta llegar a una vez cada 15 días. 

Siguiendo la línea cronológica en los avances en el tratamiento de la EM, en 2002 llegó el primer anticuerpo monoclonal: natalizumab. No obstante, este fármaco desarrolló un efecto secundario muy grave (leucoencefalopatía multifocal progresiva) y se ralentizó su administración.

En 2011 llegó el tercer hito en la EM con la primera aprobación de un tratamiento oral. Asimismo, a partir de 2013 se aprobaron más tratamientos orales de primera línea. Y es que hasta el 2011 los anticuerpos monoclonales orales se administraban cuando los inyectables fallaban, pero con la llegada de nuevo orales en 2013 se cambió la práctica clínica y se comenzó a administrarlos a todos los pacientes desde el inicio.

En 2014 saldría el segundo anticuerpo monoclonal que revolucionó el abordaje de la enfermedad porque reseteaba el sistema inmune y eliminaba todo tipo de células patogénicas malas. Pese a todo, produjo una serie de efectos secundarios de tipo autoinmune y las autoridades pararon su administración durante varios años.

Posteriormente, continuaron aprobándose anticuerpos monoclonales hasta llegar a 2018-2019 cuando se produjo de nuevo un punto de inflexión. 

Principalmente porque los tratamientos denominados de moderada-alta eficacia ya ofrecen la oportunidad de tratar a los pacientes desde el debut de la enfermedad.

Todas estas opciones están indicadas para la EMRR. Sin embargo, en 2018 se aprobó ocrelizumab para varias formas de EM, entre ellas EM primaria progresiva en adultos. Y en 2020 se hizo lo propio con siponimod para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP).

En el momento presente, y tras la  9ª edición de la reunión conjunta del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) y el Comité Americano para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ACTRIMS), que se celebró en Milán (Italia), el principal avance es que los datos en vida real (RWE, por las siglas en inglés de real world evidence) de los fármacos que han revolucionado el tratamiento de la EM están replicando y mejorando resultados en práctica clínica con seguimientos a largo plazo.

“Los datos en práctica real son esenciales para comprobar que los resultados de los ensayos clínicos randomizados se replican, mejoran y mantienen su seguridad en la práctica clínica diaria”, explicó a EDS Lamberto Landete, jefe de servicio de neurología del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia.

La EM es una enfermedad crónica, que afecta a personas jóvenes y que requiere tratamiento durante muchos años. “Es muy importante la seguridad acumulada a lo largo del tiempo y la información que hemos obtenido gracias a la RWE con todos los fármacos, y en concreto, con cladribina”, puntualizó.

La eficacia y seguridad de los comprimidos de cladribina quedó demostrada en el estudio de fase III CLARITY. Sin embargo, Merck ha presentado datos adicionales de RWE, así como nuevos estudios (MAGNIFY-MS) que destacan la reducción sostenida de los neurofilamentos (NfL, por sus siglas en inglés) en suero y el beneficio del tratamiento temprano.

“Resumiría en cuatro puntos los resultados más importantes de cladribina: los dos primeros datos más relevantes indican que se están mejorando los resultados de los ensayos clínicos y que no están surgiendo efectos secundarios inesperados derivados de la inmunosupresión a largo plazo”, continuó Landete. “En tercer lugar, está impactando positivamente en variables como la cognición, calidad de vida o el empleo de los pacientes”, añadió el neurólogo.

Finalmente, Landete menciona el trabajo que los diversos grupos de expertos en diferentes países están llevando a cabo en relación con el tratamiento más allá del cuarto año. “El 75 por ciento de los pacientes se mantienen sin enfermedad inflamatoria durante al menos cuatro años después de completar los dos cursos de cladribina. Por lo tanto, uno de los interrogantes era qué hacer a partir del quinto año. En ese sentido, ya están llegando consensos sobre cómo está manejando estas situaciones en los distintos grupos de expertos”, incidió el especialista.

Estudio MAGNIFY-MS

El estudio MAGNIFY-MS de cladribina demuestra que los pacientes con EM recurrente (EMR) experimentaron una reducción sostenida de la cadena ligera de NfL en suero, lo que indica una reducción del daño axonal durante más de dos años.

“Un avance significativo en el campo de los NfL es la capacidad de medirlos en suero, lo que evita la necesidad de realizar una punción lumbar para medirlos en el líquido cefalorraquídeo. En este sentido, se ha observado que la elevación de los niveles de la cadena de NfL en suero es un marcador de inflamación y daño neuronal. Además, parece correlacionar con variables que se han utilizado durante mucho tiempo en la EM como brotes, lesiones en resonancia magnética, cognición y progresión”, señaló el experto.

Los análisis post-hoc del estudio MAGNIFY-MS mostraron que, tras dos años de tratamiento con cladribina, el parámetro Z-score de niveles séricos de NfL se redujo en todos los grupos de pacientes, en comparación con los valores iniciales.

Datos adicionales extraídos de dos estudios de RWE indican que un aumento del uso de comprimidos de cladribina en pacientes sin tratamiento previo demostraron bajos niveles de cambio a otras terapias modificadoras de la enfermedad hasta los cuatro años. “Estos datos nos han demostrado que cuanto más precozmente administremos el fármaco, mejor son los resultados”, añadió

Nueva generación de inhibidores de la BTK

La investigación de la inhibición de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) está demostrando un gran potencial en el tratamiento de la EM

En este contexto, evobrutinib (un BTKi en investigación), ha demostrado beneficio clínico sostenido hasta por cinco años en personas con EMRR, tal y como se pudo observar durante el Congreso.

“La inhibición de la vía BTK tiene el potencial de dirigirse tanto a la inflamación iniciada periféricamente como a la inflamación compartimentalizada en el SNC, que impulsa la acumulación de discapacidad”, destacó Xavier Montalban, jefe de servicio de Neurología del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH), durante su intervención en el simposio ‘Addressing early smouldering inflammation and disease worsening in MS‘, impulsado por Merck

Los nuevos datos del ensayo clínico OLE de fase II, han demostrado que los pacientes con EMRR tratados con evobrutinib continuaron teniendo tasas de recaída anualizadas (ARR) bajas, y una alta proporción de pacientes no mostró evidencia de empeoramiento clínico.

Datos adicionales del estudio informados por los pacientes mostraron mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en la salud mental y la vitalidad, que está estrechamente relacionada con la fatiga, un síntoma común, a menudo debilitante, que puede afectar la calidad de vida de estos pacientes.

“Asimismo, los estudios han podido comprobar efectos de evobrutinib sobre los múltiples mecanismos biológicos que pueden subyacer a las acumulaciones de discapacidad, como las lesiones focales y el daño axonal”, señaló Montalbán, quien incidió en que la nueva generación de de BTKi “son más selectivos, lo que mejora su perfil de seguridad”.

En este sentido, evobrutinib también tiene el potencial de abordar directamente la inflamación latente en EMRR, un factor que anteriormente se subestimaba y que contribuye a la progresión de la enfermedad. Actualmente, no se aborda de manera suficiente con los tratamientos existentes.

La importancia de los resultados informados por los pacientes

Mejorar la calidad de vida de los pacientes y permitirles participar en las decisiones de tratamiento son componentes fundamentales del enfoque actual en el manejo de la EM. Sin embargo, las medidas tradicionales como la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) pueden no ser suficientemente sensibles para detectar la discapacidad en las primeras etapas de la EM.

Siguiendo esta línea, el estudio ‘Correlations between patient-reported and clinical outcomes in patients with multiple sclerosis in the MS-LINK Outcomes Study cohort‘ presentado en el mismo simposio, pretende examinar los resultados informados por los pacientes (PRO) y su relación con las herramientas clínicas para facilitar la interpretación de resultados.

“Los PRO están infrautilizados actualmente, pero pueden proporcionar información valiosa sobre la progresión y tratamiento de la enfermedad porque capturan la perspectiva del paciente y pueden facilitar información continua”, expuso Riley Bove, profesora asistente en el Departamento de Neurología de la Universidad de California (San Francisco, EE.UU.).

En la encuesta llevada a cabo dentro del mismo estudio, la fatiga y la función física fueron identificados por los pacientes como los dos aspectos con más impacto en su vida diaria, independientemente de las recaídas de su patología.

“En este estudio se observa un deterioro significativo de los síntomas en pacientes con EM durante el último año, independientemente de la presencia de recaídas”, continuó la especialista. “El 62 por ciento de los pacientes, sin discapacidad o con discapacidad leve, experimentaron un empeoramiento en sus síntomas. Este porcentaje aumentó al 89 por ciento en pacientes con discapacidad moderada o severa”, expuso.

Por su parte, la mayoría de los síntomas incapacitantes empeoraron en los 12 últimos meses. “El 21 por ciento de los pacientes experimentó un empeoramiento en la marcha, independientemente de si habían tenido una recaída o no y el 29 por ciento de los pacientes experimentó un deterioro en la fatiga, independientemente de la presencia de episodios de recaída”, incidió

La pregunta que lanzó la experta es si los PRO pueden detectar la progresión independiente de la actividad de los brotes (PIRA, por sus siglas en inglés) y marcar la diferencia en la clínica.

“Esta investigación representa un punto de partida para complementar las medidas clínicas tradicionales. Los resultados facilitarán investigaciones futuras sobre los cambios en estos valores a lo largo del tiempo y permitirá a los profesionales evaluar el impacto clínico de incorporar PRO en su estándar de atención”, concluyó.