Pregunta. La última edición del congreso de ESMO ha estado repleta de avances en investigación en diferentes ámbitos. ¿Cuáles destacaría?

Respuesta. Primeramente, destacaría los avances en tratamientos dirigidos. En una de las sesiones se consideraron dos enfermedades que desde un punto de vista clásico están relacionadas con los órganos: el cáncer de pulmón y el cáncer medular de tiroides. Estas dos enfermedades, a priori, nada tienen que ver. Pero, el dos por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón y prácticamente todos los cánceres medulares de tiroides tienen una mutación o reordenamiento del gen RET. Ahora, lo que se han producido son moléculas muy específicas y dirigidas que son capaces de modificar las consecuencias de esta mutación. Esto ha supuesto un vuelco radical en el tratamiento de los pacientes con estas dos neoplasias que tengan la mutación RET. Aunque, globalmente estas dos enfermedades no sean muy prevalentes, la importancia conceptual es que los avances se realizan desde una aproximación multicientífica; esta va desde el desarrollo de la química computacional que es capaz de adaptar una molécula para inhibir una determinada proteína o gen hasta su aplicación clínica o la selección de los pacientes. Con todo esto, cada vez más va a haber avances en investigación porque va a haber una mejor definición de la diana que queremos tratar y, también, mejores moléculas para conseguirlo.

“Cada vez más va a haber avances en investigación porque va a haber una mejor definición de la diana que queremos tratar y, también, mejores moléculas para conseguirlo”

P. Hablando de terapias dirigidas, ¿Hay algún hallazgo concreto que sea destacable?

R. Hay varios tipos de cáncer en los que las terapias dirigidas han mostrado impacto positivo. En cáncer de colon, las mutaciones RAS afectan prácticamente al 50 por ciento de los pacientes que tienen esta patología y esto significa que tienen menos posibilidades de tener tratamiento, porque esta mutación predice que algunos tratamientos no tienen efecto. Sin embargo, los resultados presentados en este congreso muestran que, por primera vez, usando un medicamento que es capaz de bloquear una mutación determinada de RAS, ofrece mejores resultados que el tratamiento convencional. Es decir, por primera vez RAS no es un predictor positivo si no que podría convertirse en positivo. Contar con esta mutación todavía impide administrar algunos tratamientos, pero ahora disponemos de otros que son mejores. Esto, conceptualmente es muy importante.

P. Y más allá de este tipo de terapias, ¿Qué comunicaciones o resultados resaltaría?

R. Un aspecto muy importante es la expansión de la inmunoterapia a otros tumores. Por ejemplo, ha habido dos presentaciones extraordinarias en cáncer de vejiga. Una de ellas indica que, añadiendo quimioterapia a la inmunoterapia, los resultados mejoran de manera significativa. No obstante, para mí la presentación más llamativa en este ámbito es acerca de un estudio excelente que muestra que la asociación de un anticuerpo conjugado a un fármaco con inmunoterapia, se duplican las posibilidades de supervivencia en pacientes con cáncer de vejiga metastásico. Esto es importante por varias cosas: primero, porque en este conjunto de pacientes tratados no hay quimioterapia, sólo un anticuerpo e inmunoterapia. Además, la mediana de supervivencia es de 32 meses, cuando antes era de 16. Por otra parte, hay muchos pacientes que con esta terapia tienen un perfil de efectos adversos incluso menor que con otras opciones que se usaban anteriormente, por lo que parece que este régimen de tratamiento sería más tolerable. Así, esto supone el avance más importante en esta enfermedad en los últimos 40 años.

En definitiva, creo que en este congreso se están generado expectativas y datos concretos en la innovación. Esto, en medicina oncológica es muy importante. Uno de los investigadores bromeaba diciendo que el objetivo final es mandar la quimioterapia al museo y, realmente, creo que la idea es profundizar en los avances en otro tipo de tratamientos. Aunque todavía la quimioterapia ayuda a muchos pacientes, es verdad que hay tratamientos innovadores que están ganando indicaciones y que están cambiando el espectro de la enfermedad y su tratamiento.

“Aunque todavía la quimioterapia ayuda a muchos pacientes, es verdad que hay tratamientos innovadores que están ganando indicaciones y que están cambiando el espectro de la enfermedad y su tratamiento”

P. ¿Cómo definiría el trabajo que se está realizando a nivel europeo tanto a nivel de investigación como administrativo en materia de biomarcadores?

R. El conocimiento que tenemos sobre biomarcadores ha avanzado extraordinariamente. De hecho, cuando desde ESMO se elaboran las guías clínicas no sólo se recomienda un tratamiento u otro, sino qué biomarcadores hay que hacer, sobre todo en base al impacto que esto tiene en la curabilidad o supervivencia de la enfermedad. ESMO también ha hecho una revisión sobre el uso de secuenciación masiva de tumores en 45 países, entre los que se incluyen casi todos los de la Unión Europea y otros de fuera. En este sentido, es llamativo que estamos todavía lejos de un acceso universal a biomarcadores. Esto es algo que las autoridades sanitarias, los profesionales y los pacientes tenemos que discutir para establecer un sistema donde la prioridad sea el acceso igualitario y que a ningún paciente se le discrimine por no tener acceso a una determinada técnica.

Cabe destacar que el uso de biomarcadores lo que está haciendo es evitar tratamientos innecesarios o ineficaces en algunos pacientes y seleccionar aquellos en los que el tratamiento puede ser más eficaz. Por tanto, yo creo que la implantación de los biomarcadores va a hacer una medicina más racional, más basada en la ciencia y más centrada en ayudar al paciente. De la misma manera que se evalúa qué fármacos son mejores, es importante saber cuál es el sistema que tiene mejor coste-eficacia de cara a mejorar los marcadores que tiene una determinada enfermedad para abordarla de la manera más lógica. Creo que esto debería tomarse como una prioridad y una necesidad que las autoridades sanitarias y entidades científicas tienen por delante.

“El uso de biomarcadores lo que está haciendo es evitar tratamientos innecesarios o ineficaces en algunos pacientes y seleccionar aquellos en los que el tratamiento puede ser más eficaz”

P. En términos de investigación, uno de los temas al que han apuntado los profesionales es que, con la llegada de tratamientos cada vez más dirigidos, sería necesario remodelar el diseño de los ensayos clínicos para que no se produzcan retrasos en la disponibilidad de la innovación. ¿Hacia dónde cree que se debería avanzar para dar respuesta a esta nueva realidad?

R. También ha habido sesiones muy interesantes al respecto durante este congreso. Antes comentaba que en torno al dos por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón tienen reordenamiento RET; esto significa que para hacer un ensayo randomizado con 300 pacientes, habría que hacer un screening a 6.000. Aquí, el mérito que tienen las sociedades o empresas que han hecho este tipo de ensayos hasta el momento es de gran importancia. Sin embargo, sabiendo que actualmente se espera tanto de los biomarcadores y los tratamientos dirigidos, y que estas enfermedades son situaciones tan únicas, para comparar tratamientos que son globales pero que tienen una posibilidad de éxito más baja que los tratamientos dirigidos, quizá habría que definir qué tipo de parámetros se tienen que incluir en los ensayos para no incluir un número excesivo de pacientes en estos. Es una actividad compleja y costosa que nos da mucha información, pero si podemos obtener la misma información con una muestra de 100 pacientes, ¿Para qué emplear 6.000?

Entonces, yo creo que es un proceso que si se lleva a cabo adecuadamente nos va a dar más seguridad y garantías en torno a cómo desarrollar el proceso. Viene una segunda generación de ensayos clínicos donde no va a ser tan importante el número de pacientes o la randomización, porque cuando un tratamiento es muy eficaz, su eficacia se puede demostrar con un número más bajo de pacientes. Cuando quieres discriminar diferencias entre un tratamiento y otro, por ejemplo, ver si una terapia es un dos o un cinco por ciento superior a otra, el número de pacientes necesario para demostrar ese efecto es enorme. Sin embargo, yo recuerdo que los ensayos randomizados de pacientes con cáncer de testículo que se llevaron a cabo para demostrar que la quimioterapia era curativa en determinados contextos, se hicieron con menos de 100 pacientes. Por eso considero que tenemos que pensar que los ensayos clínicos son un instrumento del conocimiento y para generar ciencia. Pero como los recursos son limitados, si limitamos el número de casos, tenemos que tener diseños que garanticen esa eficacia.

“El uso de biomarcadores está evitando tratamientos innecesarios o ineficaces en algunos pacientes y seleccionar aquellos en los que el tratamiento puede ser más eficaz”

P. Como se trató en la rueda de prensa previa al congreso, a raíz de los avances en innovación ha surgido la figura del largo superviviente. ¿En qué deben poner el foco los sistemas sanitarios para garantizar que se les da una atención de calidad?

R. Esto va a requerir un diálogo muy profundo y una interacción muy abierta. Lo que yo me pregunto es si, teniendo en cuenta que en Europa en el año 2030 se van a hacer tres millones de nuevos diagnósticos de cáncer de los que el 11 por ciento serán en España. Ahora tenemos aproximadamente 230.000 nuevos pacientes de cáncer cada año, que ya es una cifra destacada. Pero cuando en España tengamos alrededor de 330.000 en 2030, ¿Tendremos los servicios sanitarios preparados para esa epidemia?

Está claro que hay un balance: aunque hay más cáncer, hay más supervivencia. Los números de incidencia de cáncer están aumentando, pero también la supervivencia; esto quiere decir que, de alguna manera, estamos mejorando en el proceso que lleva a los pacientes a la cura. Y no me refiero sólo al tratamiento médico; me refiero a una visión de 360º en la que se incluyan todos los aspectos relacionados con la prevención y vida saludable, como pueden ser la evitación del tabaquismo o todos aquellos aspectos que contribuyan a reducir la incidencia. También, al diagnóstico temprano, que nos va a permitir la detección de pacientes en una etapa donde la curabilidad es más probable. Pero, además, llevar a los pacientes por caminos que, una vez diagnosticados, supongan aportarles la mejor opción de tratamiento.

Por tanto, hay varios desafíos. Para acometerlos, la fuerza de trabajo, la cantidad de profesionales que hay, tiene que incrementarse progresivamente, y la tendencia está siendo la contraria en toda la Unión Europea. Las autoridades han de plantearse esto en serio y establecer un diálogo con las sociedades científicas y profesionales para poder orientar este aspecto y que la ‘pandemia’ de cáncer no nos pille por sorpresa.

“Los números de incidencia de cáncer están aumentando, pero también la supervivencia; esto quiere decir que, de alguna manera, estamos mejorando en el proceso que lleva a los pacientes a la cura”

P. En este sentido, ¿Cómo diría que evoluciona la supervivencia en cáncer en la Unión Europea?

R. Tengo un mensaje positivo: la Unión Europea ha publicado todos los datos de supervivencia de cáncer de 26 países comparando datos de 2020 con 2011. España está en una posición excelente, siendo el quinto país de la Unión Europea con mejor supervivencia, sólo por debajo de países como Finlandia, Suecia, Chipre y Malta, y atendiendo a algunas peculiaridades como que estos dos últimos son más pequeños. Además, cabe destacar que también hemos mejorado respecto a 2011, aunque ya partíamos de una buena posición. Es decir, no hemos perdido espacio, y sería muy importante seguir trabajando para que estas cifras sigan mejorando.

P. Al hablar de acceso a la innovación en oncología hay diferentes barreras. ¿Por dónde se debería empezar a trabajar para reducir los tiempos hasta la disponibilidad de medicamentos y que los pacientes puedan beneficiarse de estas nuevas terapias?

R. Vamos a poner perspectiva desde dos situaciones extremas. En un país rico, donde el dinero no importase, no habría problema. Pero no es así. Y por ello es uno de los asuntos que más discusión va a generar y tenemos que trabajar mucho en la sostenibilidad del sistema, teniendo en cuenta que hay avances, pero no todos son iguales, algunos son muy necesarios.

Por ejemplo, en esta edición de ESMO, cuando analizaba los datos presentados en cáncer de vejiga urinaria pensaba en un instrumento que ESMO ha generado: la escala de magnitud de beneficio clínico, donde uno mide el valor de la innovación, dependiendo del pronóstico y las características de la enfermedad, midiendo cuánto se ha avanzado. Por ejemplo, tiene en cuenta variables tales como la magnitud de disminución del riesgo de muerte o cuántos meses incrementa la supervivencia un determinado tratamiento, que a priori se considera una mejora. Pero probablemente, en términos de acceso habrá que priorizar aquellos tratamientos que, comparados con otros, supongan una mejora mayor. Por ejemplo, como ocurrió con el estudio EV-302 en cáncer de vejiga, que se pasaba de una supervivencia de 16 a 32 meses, priorizándolo por encima que otro fármaco que la aumente de los 16 a los 17 meses. No quiere decir que no se pueda llegar a todo, pero al hablar de acceso, hay que dar prioridad a aquellos avances que suponen un mayor beneficio para los pacientes.

“La escala de magnitud de beneficio clínico tiene en cuenta variables tales como la magnitud de disminución del riesgo de muerte o cuántos meses incrementa la supervivencia un determinado tratamiento, que a priori se considera una mejora”

P. ¿Y qué queda por hacer para cuantificar estos avances?

R. Hay una cosa clara: cuando ESMO empezó a trabajar en esta escala para evaluar no sólo el avance, sino su cuantificación, uno de los hallazgos más llamativos fue que en algunos casos el precio de los medicamentos no tenía relación con la magnitud del avance que aportaban. La innovación tiene a veces, por decirlo de alguna manera, una ‘tarifa plana alta’ en la que hace falta ser más concretos a la hora de clasificar el tipo de beneficio que puede aportar. Así, como ejemplificaba un profesor de la London School of Economics, a la hora de tomar una decisión sobre la compra de un dispositivo tecnológico, se tienen en cuenta todas las funcionalidades o aspectos positivos que presenta una opción frente a otras. Ahora, lo que estamos haciendo en ESMO es una discusión para definir un modelo de reembolso y que se prioricen aquellos tratamientos con un efecto beneficioso, de tal manera que su aplicación no suponga un retardo. Y es que cabe destacar que en España los plazos son muy mejorables, en ocasiones dramáticos, ya que entre la aprobación de una terapia por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la negociación de precio y financiación para que esté disponible pueden pasar 18 meses. Y eso, aunque se establezcan programas intermedios de acceso y similares, no es lo ideal.

Personalmente, me gusta mucho el modelo alemán, ya que al día siguiente de la autorización los pacientes pueden recibir estos tratamientos innovadores con la limitación de que, en el plazo de un año, en función de los resultados que presenten, se negocia su precio final y otras condiciones. Este modelo tiene más en cuenta a los usuarios, que es algo importante.

“Lo que estamos haciendo en ESMO es una discusión para definir un modelo de reembolso y que se prioricen aquellos tratamientos con un efecto beneficioso, de tal manera que su aplicación no suponga un retardo”

P. Para finalizar y poner la situación en perspectiva, ¿Cuáles diría que son los principales retos a los que se debe hacer frente en el campo de la oncología a corto, medio y largo plazo?

R. El siguiente paso a descubrir un fármaco o una combinación de ellos es su implementación en la práctica clínica y, para ello, en general hace falta reorientar la distribución de recursos. En este esfuerzo tienen que intervenir las autoridades regulatorias, los responsables de la gestión de la sanidad a diferentes niveles y todos aquellos profesionales de la salud relacionados con este campo.