La detección precoz de enfermedades y la prevención de las mismas en la edad adulta es uno de los retos de todos de todos los sistemas sanitarios internacionales. Históricamente, las enfermedades genéticas se clasificaban en enfermedades de herencia mendeliana o simple —causadas por variaciones genéticas con un gran efecto— y enfermedades con una herencia compleja —causadas por la suma de variaciones genéticas de efecto reducido—. Sin embargo, actualmente el riesgo general de cada individuo de contraer una enfermedad común se debe a una combinación de variantes genéticas frecuentes de bajo y alto riesgo y a los factores ambientales.
De hecho, los estudios de asociación de todo el genoma conducen a puntajes poligénicos con un potencial significativo para la estratificación del riesgo entre los cánceres. Las puntaciones poligénicas se definen como el efecto sumatorio y multiplicativo de cada uno de los polimorfismos que se identifican asociados a un rasgo. Esto implica que su integración con factores de riesgo modificables podría mejorar la predicción y prevención del riesgo de cáncer.
“Es la búsqueda a lo largo del genoma de posiciones en unas localizaciones concretas, que se llaman polimorfismos, y que son variables en la población general”
Judith Balmaña, jefe del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario en el VHIO.
Judith Balmaña, jefe del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario en el VHIO y especialista en Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona), aclara que se trata de “factores de riesgo genéticos”, explica. Por tanto, “es la búsqueda a lo largo del genoma de posiciones en unas localizaciones concretas, que se llaman polimorfismos, y que son variables en la población general”, detalla.
En ese sentido, según el individuo presente esas localizaciones en la misma composición que la parte materna o paterna, o bien sea distinto, confiere una susceptibilidad o una protección a desarrollar un rasgo. “Ya sea una enfermedad cardiovascular, cáncer, diabetes, osteoporosis o respuesta metabólica a los fármacos”, enumera Balmaña. “En resumen se puede combinar el efecto de muchas de estas localizaciones o polimorfismos y sumar el efecto de ellos para que finalmente te de una medida poligénica”, especifica la especialista.
El modelo matemático utilizado para calcular una puntuación de riesgo poligénico tiene en cuenta dos cuestiones: las variantes que se encuentran en el ADN y el impacto que cada una de esas variantes tiene en la probabilidad de desarrollar la enfermedad.
Dichas variantes proceden de una revisión exhaustiva de lo que se denomina estudios de asociación genómica, que incluyen a millones de personas. Generalmente de una población étnica específica, algunas de las cuales tienen la enfermedad o el rasgo complejo en cuestión.
¿Cómo podrían aplicarse clínicamente las puntuaciones poligénicas para la prevención del cáncer en el futuro?
En resumen, las puntuaciones de riesgo poligénico, más que predecir la presencia o ausencia de una enfermedad, tienen por objetivo clasificar a la población en distintos niveles de riesgo. El umbral para considerar que una puntuación poligénica es positiva depende del equilibrio entre el valor de riesgo marcado por sus propios valores límite, junto con otros factores de riesgo, y las ventajas asociadas con una posible intervención terapéutica o en el estilo de vida.[1]
“Las puntuaciones poligénicas ayudan a estratificar el riesgo, y a identificar qué personas pueden tener una probabilidad genética basada en su constitución y no en una alteración de un gen concreto. Si se dispone de una estratificación del riesgo en función del conocimiento de esta constitución genética se pueden individualizar las medidas de detección precoz, dejarse de hacer o llevarlas a cabo con una periodicidad distinta en aquellas personas que tuvieran una menor susceptibilidad al cáncer”, explica la oncóloga del VHIO.
En este sentido, la información que se obtiene indica en qué grupo de riesgo está el paciente. A continuación, se valida esa cuantificación. “Es decir, estima que el paciente está en el grupo de un 30, 20, 80 o 90 por ciento etc. de probabilidad de desarrollar cierta enfermedad. Hay que conocer cuáles son las estimaciones máximas de riesgo que dan cada uno de estos cálculos para cada tipo de tumor, y luego demostrar que estos cálculos discriminan bien y están bien calibrados”, argumenta la especialista. “Estamos hablando de medicina de predicción, medicina que estima lo que puede ocurrir en base a un conocimiento genético, pero que no es el único factor para ciertas enfermedades. Por ejemplo, en el cáncer, que es mi campo, es multifactorial; no depende solo de factores genéticos. Esta estimación por factores genéticos hay que abordarla junto con el papel que tienen otros factores que no son genéticos”, incide Balmaña.
“Hay que conocer cuáles son las estimaciones máximas de riesgo que dan cada uno de estos cálculos para cada tipo de tumor, y luego demostrar que estos cálculos discriminan bien y están bien calibrados“
Judith Balmaña, jefe del del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario en el VHIO
Este consenso se lleva a cabo en función de cómo la estratificación de riesgo dará pie a actuar de una manera u otra. “En oncología se suele señalar por debajo del riesgo poblacional, riesgo moderado o riesgo más elevado. Pero eso no se traduce en riesgos absolutos; la persona que entra en el grupo de riesgo más alto depende del tipo de cáncer y el tipo poligénico que se haya desarrollado”, especifica la investigadora.
Riesgo relativo
A pesar de la gran información que se puede obtener a través del genoma, los especialistas inciden en que una puntuación de riesgo poligénico solo puede explicar el riesgo relativo de una enfermedad.
¿Por qué relativo? Desde el National Humane Genome Research Institute[2] (NGHRI) exponen que los datos utilizados para generar una puntuación de riesgo poligénico provienen de estudios genómicos a gran escala. Estos estudios encuentran variantes genómicas al comparar grupos con una determinada enfermedad con un grupo sin la patología
Una puntuación de riesgo indica cómo el riesgo de una persona se compara con otros de una constitución genética diferente. Sin embargo, las puntuaciones poligénicas no proporcionan un punto de referencia o un periodo de tiempo concreto para la progresión de una enfermedad. Desde el NGHRI exponen el siguiente ejemplo, que atiende a la estratificación por grupos mencionada anteriormente: dos personas con puntuaciones altas de riesgo poligénico de tener una enfermedad coronaria —una de 22 años y otra de 98—, aunque tengan la misma puntuación de riesgo poligénico, tendrán diferentes riesgos de desarrollar la enfermedad a lo largo de sus vidas. Las puntuaciones de riesgo poligénico solo muestran correlaciones, no causalidades, tal y como determinan desde el NHGRI.
En cambio, el riesgo absoluto muestra la probabilidad de que se desarrolle una enfermedad. Por ejemplo, las mujeres portadoras de la mutación BRCA1 tienen un riesgo absoluto de 60 a 80% de probabilidad de sufrir cáncer de mama.
Práctica actual y futuro
Actualmente, la investigación está centrada en desarrollar distintas medidas de predicción de riesgos en función de la constitución genética para los principales tumores. “Está bastante desarrollado en cáncer de mama, muy avanzado en cáncer de próstata y, en menor medida, en colon y ovario”, señala la especialista del Hospital Universitario Vall d’Hebron.
Aun así, estos análisis no están del todo implementados en la práctica diaria. Los profesionales aún no utilizan las puntuaciones de riesgo poligénico de manera rutinaria porque no existen pautas para la práctica clínica, y la Ciencia está todavía mejorando cómo se generan estas puntuaciones.
“Se están analizando en un contexto de investigación para confirmar si realmente ayudan a estratificar este riesgo, así como para individualizar la detección precoz”
Judith Balmaña, jefe del del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario en el VHIO.
“Hoy en día, cuando menos para el cáncer, están en fase de validación clínica. Se están analizando en un contexto de investigación para confirmar si realmente ayudan a estratificar este riesgo, así como para individualizar la detección precoz y medidas de prevención en función de esto”, señala Balmaña.
Asimismo, la mayoría de los estudios genómicos realizados hasta la fecha han examinado a personas de ascendencia europea. Por este motivo, desde el NHGRI se señala que puede que no haya datos adecuados sobre las variantes genómicas de otras poblaciones para calcular una puntuación de riesgo poligénico en esas poblaciones.
Según la especialista, esto puede llegar a formar parte de una aproximación a una medicina genética predictiva. Una medicina donde se tengan en cuenta los factores de riesgo para distintas enfermedades y donde se puedan llevar a cabo distintas acciones médicas de detección precoz o prevención en función de ese riesgo. “Por tanto, antes de determinar el inicio de un programa de detección precoz, visualizo que se realizaran estos estudios y se determinará el inicio de la detención precoz en función de este tipo de detención precoz”, argumenta.
Asimismo, los profesionales insisten en que las puntuaciones de riesgo poligénico siempre serán probabilidades, no certezas.
[1] María Brion ; José Ramón González-Juanatey ; Ángel Carracedo, 2020, Polygenic risk score as a key factor in cardiovascular clinical prediction models. Rev Esp Cardiol. Vol. 73. Núm. 8. páginas 608-610
[2] https://www.genome.gov/es/Health/Genomics-and-Medicine/Puntuaciones-de-Riesgo-Polig%C3%A9nico
