Si hay un ámbito clínico caracterizado por los constantes desafíos que genera, ese es el de la Oncología. No son pocos los retos con los que ‘conviven’ los investigadores y especialistas en su práctica diaria, dado que a la trascendencia que pro sí tiene la decisión a tomar con cada paciente, se añade en este caso la también importancia del cómo y el cuándo.
En este sentido, uno de esos importantes desafíos en Oncología pasa por encontrar el equilibrio entre brindar tratamientos efectivos y evitar los efectos adversos y la toxicidad causada por los medicamentos innovadores.
Así, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) ha creado una nueva herramienta (guía) basada en la evidencia científica para la mejor investigación e interpretación de los datos ante un proceso de ‘desescalada’ de tratamientos oncológicos. Este marco de referencia, publicado en Annals of Oncology[1], ofrecerá a los profesionales de la oncología, investigadores y decisores políticos una serie de criterios para avanzar en este aspecto, de gran importancia en la personalización de tratamientos.
¿Qué se entiende por desescalada terapéutica? “Entendemos por desescalada terapéutica la estrategia para reducir el número de fármacos o la dosis de un fármaco que se le da a un paciente comparado a las pautas de tratamiento estándar. Hacer estudios de desescalada es importante porque sabemos que algunos pacientes pueden conseguir el mismo beneficio con menos tratamiento y, por tanto, con menos riesgo de toxicidades”, explica a EDS Joaquín Mateo, oncólogo del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona), presidente del Grupo de Trabajo de Investigación Traslacional y Medicina de Precisión de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y uno de los autores del trabajo difundido en Annals of Oncology.
Hay ciertos precedentes en el campo de la Oncología; esta estrategia ya se había empleado de forma pionera en niños con leucemia linfoblástica aguda basándose en la respuesta a la terapia inicial. Ahora, cogiendo como marco comparativo esa primera aproximación, el modelo que se propone desde ESMO toma como referencia biomarcadores predictivos o de pronóstico para estratificar a los pacientes en función del riesgo. Posteriormente, una vez realizado este análisis, se propone en cada caso un sistema de desescalada del tratamiento.
Estrategia de desescalada terapéutica
El creciente aumento tanto de las tasas de curación como de la supervivencia general prolongada (SG) logrados en enfermedades oncológicas en los últimos años ha impulsado una faceta trascendental de la medicina personalizada o, como también es denominada, medicina de precisión: la oportunidad de individualizar y adaptar los tratamientos sin comprometer la eficacia[2] de los mismos.
Un mejor conocimiento de la biología y los determinantes pronósticos de tumores concretos en pacientes individuales permite una modulación estratificada del plan de tratamiento. Sin embargo, aunque se han realizado varios ensayos de desescalada de tratamientos, por el momento solo unos pocos han proporcionado respuestas clarividentes al respecto[3].
Cabe recordar que la modulación puede ‘tomar’ la forma de intensificación del tratamiento para pacientes de muy alto riesgo o con características biológicas adversas, o bien reducción (o desintensificación) para pacientes con menor riesgo o biología favorable. Esta forma de modulación de desescalada tiene como objetivo proporcionar beneficios equivalentes en términos de incrementos de supervivencia, pero con una carga para el paciente y efectos adversos reducidos1.
Antecedentes y nuevos enfoques
El artículo publicado ahora en Annals of Oncology señala que la modulación del tratamiento de desescalada genera importantes beneficios para pacientes seleccionados adecuados. En concreto, puede reducir la carga del tratamiento, las tasas de eventos adversos a corto plazo y potencialmente mortales, las toxicidades crónicas a largo plazo, y disminuir así los sobrecostes generados a los sistemas sanitarios.
Dado que los eventos adversos a largo plazo o tardíos pueden afectar negativamente la esperanza de vida general, puede haber beneficios de supervivencia a largo plazo. Es importante destacar que este enfoque podría aumentar o preservar la calidad de vida de los pacientes, con resultados oncológicos equivalentes o con una compensación aceptable. A nivel del sistema de atención médica, los resultados indican que la modulación reducida de los tratamientos puede tener beneficios económicos de mayor sostenibilidad y una capacidad de acción más amplía en el abordaje del cáncer.
“Cuando hablamos de medicina de precisión, normalmente nos referimos a estudios donde vemos como un paciente con un biomarcador ‘X’ se beneficia de un fármaco en concreto. Eso es parte del proceso de “personalización” del tratamiento. Pero hay otra parte en esta personalización que es más compleja de estudiar”, avisa Mateo. ¿En qué se basa? “En función de las características genéticas u otros marcadores del tumor, debemos subir o bajar la intensidad de tratamiento en un paciente concreto, bien sea la dosis de un único fármaco o bien quitar o añadir fármacos dentro de una combinación”, explica este especialista.
Históricamente, algunos de los ensayos clínicos originales e innovadores que probaron tratamientos de intensificación en pacientes con tumores sólidos se realizaron primero en pacientes con cáncer de mama, con los esfuerzos centrados en conseguir reducir la duración de la quimioterapia adyuvante[4] y la extensión de las terapias locales. Mientras, el concepto de reducción de la intensidad del tratamiento está bien establecido en oncología hematológica y pediátrica.
“En la mayoría de los ensayos clínicos que hacemos buscamos comprobar si añadir más tratamiento puede resultar mejor para el paciente. Son lo que denominamos ensayos de superioridad. Pero también es importante comprobar si en algunos casos podemos conseguir el mismo beneficio con menos tratamiento; en este caso, son los denominados ensayos de no inferioridad”, compara el especialista.
SI se pone la vista en las desescaladas de tratamiento, “los ensayos de no inferioridad son difíciles de hacer, porque no tenemos reglas claras y herramientas de medida para homogeneizar el análisis de resultados”, especifica.
La nueva clasificación
Ahora, un subgrupo de expertos del Grupo de Trabajo de Medicina de Precisión de ESMO ha dado forma a un proyecto de colaboración internacional para desarrollar un sistema de clasificación de biomarcadores utilizados en la desintensificación del tratamiento del cáncer, basado en un enfoque escalonado. La clasificación se desarrolló a través de múltiples rondas de revisiones y aportaciones al respecto de especialistas.
“Esta herramienta desarrollada por nuestro Grupo de Medicina de Precisión en ESMO pretende dotar a los investigadores de una nomenclatura armonizada para diseñar ensayos de desescalada y también para interpretar los datos que se deriven de ellos”, explica Mateo.
En concreto, el nuevo sistema desarrollado por ESMO clasifica los biomarcadores para la modulación del tratamiento en tres niveles según la evidencia. Así, el ‘nivel A’ incluye biomarcadores validados en ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y de no inferioridad. Con un matiz: el grupo de trabajo acordó que, respecto a los ensayos clínicos de no inferioridad, los límites dependen en gran medida del escenario de la enfermedad y el criterio de valoración que se está estudiando. Asimismo, las diferencias absolutas en los resultados son las medidas más relevantes en detrimento de las diferencias relativas.
Mientras, los biomarcadores probados en estudios de un solo brazo con un umbral de no inferioridad se clasifican como en el nuevo modelo de ESMO como ‘nivel B’. Por último, el ‘nivel C’ se reserva para cuando la validación se produce en investigaciones de cohortes prospectivas-retrospectivas de calidad.
¿Cuál es el alcance de este nuevo modelo? “Esperamos facilitar que se hagan ensayos de desescalada de una manera estandarizada, en los cuales se definan mejor los criterios de éxito para el ensayo, y así luego poder llevar a la práctica clínica los avances de una manera más rápida y favoreciendo los criterios de igualdad en salud al haber facilitado una interpretación más homogénea de los datos entre diferentes médicos o las diferentes entidades reguladoras y sistemas sanitarios”, ejemplifica en su condición de coautor del trabajo.
En resumen, la clasificación de ESMO para la modulación de la intensidad guiada por el riesgo de los tratamientos contra el cáncer proporciona un conjunto de criterios basados en la evidencia para categorizar los biomarcadores que se considera que informan la reducción de la intensidad de los tratamientos contra el cáncer, en pacientes definidos por el riesgo. En consecuencia, ofrecer un lenguaje común para todas las partes interesadas relevantes, incluidos médicos, pacientes, decisores y autores ensayos clínicos.
“La idea principal es que si armonizamos las herramientas de medida para los ensayos clínicos favorecemos una interpretación armonizada. Esto repercute en la igualdad de la asistencia sanitaria y para facilitar la transición de nuevos tratamientos de la investigación a la rutina clínica diaria”, expone el oncólogo.
Impacto en el SNS
La modulación del tratamiento puede tener un relevante impacto en los resultados de salud pública, al reducir los costes del tratamiento y/o la carga social y económica de la atención médica. Si bien los ensayos clínicos incluyen con poca frecuencia métricas económicas como puntos finales, estos datos podrían supone la aceptación de los biomarcadores clínicos para la modulación del tratamiento.
“Uno de los grandes problemas para avanzar en la personalización del tratamiento del cáncer es que los avances en investigación tardan mucho en llegar al sistema sanitario. No es solo un tema económico, también es un problema de cómo se interpretan los datos entre diferentes países o regiones”, especifica el experto.
“Desde nuestro grupo llevamos años desarrollando herramientas teóricas como ésta para facilitar una armonización de los criterios para medir el éxito de una nueva intervención terapéutica. En este caso, una desescalada. Esperamos que estas herramientas favorezcan que los estudios de desescalada puedan impactar en la práctica clínica más rápidamente. Maximizar el beneficio al paciente reduciendo la cantidad de tratamiento puede mejorar la calidad de vida de los pacientes y también la sostenibilidad del sistema sanitario”, valora en su condición de presidente del Grupo de Trabajo de Investigación Traslacional y Medicina de Precisión de ESMO.
Según resalta el mismo artículo, las consideraciones económicas se solicitan más comúnmente cuando la modulación del tratamiento requiere la evaluación de nuevos biomarcadores. Especialmente, si estos se basan en tecnologías de alto costo, requieren inversiones estructurales o se emplean para medicamentos más costosos, con el consiguiente impacto en la utilización de recursos.
En ausencia de reglas comunes para aceptar o rechazar nuevas tecnologías de salud para la modulación del tratamiento —incluido un compromiso entre vidas salvadas, costos financieros e implicaciones económicas— las decisiones entre los países son muy variables y se basan en diferentes criterios.
Sobre su aplicación en la práctica real, el oncólogo resalta que “este estudio desarrolla unas definiciones; unas nomenclaturas de consenso para diseñar los estudios y medir los resultados de forma armonizada”. Por ello, confirma que cualquier especialista los puede implementar “ya mismo” en sus estudios o aplicarlos para analizar datos “de forma retrospectiva”, compara.
[1] D. Trapani , M. A. Franzoi , H. J. Burstein , L. A. Carey , S. Delaloge , N. Harbeck, D. F. Hayes, K. Kalinsky , L. Pusztai , M. M. Regan, I. Sestak, T. Spanic, J. Sparano, S. Jezdic, N. Cherny, G. Curigliano1 & F. Andre Risk-adapted modulation through de-intensification of cancer treatments: an ESMO classification. VOLUME 33, ISSUE 7, P702-712, JULY 01, 2022,
[2] Shapiro CL Desescalada sí, pero no a costa de la eficacia: en defensa de un mejor trato.
Cáncer de mama NPJ. 2019; 5 : 1-3
[3] Piccart MJ Hilbers FS felicidad jm et al. Hoja de ruta para ensayos de desescalada seguros y bien diseñados de la terapia adyuvante sistémica para tumores sólidos. J Clin Oncol. 2020; 38 : 4120-4129
[4] CI Henderson Gelman RS harris jr GP de Canellos Duración de la terapia en ensayos de quimioterapia adyuvante.
