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miércoles, 26 enero 2022

Cáncer de Hígado: las barreras en el acceso a la innovación

Los fármacos aprobados en segunda línea para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) no están aprobados para su financiación por parte de la administración española.

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Sandra Pulido
Sandra Pulido
Redactora en Gaceta Médica

Hasta el año 2007 no había tratamientos sistémicos eficaces para pacientes con cáncer de hígado. Durante más de tres décadas, todos los fármacos evaluados habían fracasado en conseguir beneficio en supervivencia, apuntando que esta enfermedad era un tumor resistente a la quimioterapia.

Además, dado que el cáncer de hígado frecuentemente asienta sobre una cirrosis hepática de base, el tratamiento sistémico es especialmente complejo debido a su mayor riesgo de toxicidad en los pacientes con hepatopatía crónica. En la actualidad, nuevos tratamientos se han incorporado al arsenal terapéutico disponible para esta enfermedad. Sin embargo, los fármacos aprobados en segunda línea para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) no están aprobados para su financiación por parte de la administración española.

Tratamientos con intención curativa

En España, más del 50% de los CHC se diagnostican fuera de los programas de cribado, con un porcentaje importante de pacientes en estadios no precoces de la enfermedad en los cuales los tratamientos con intención radical, resección quirúrgica, trasplantehepático o técnicas de ablación no son alternativas terapéuticas válidas.

En este sentido, la quimioembolización transarterial está indicada en pacientes con adecuada reserva funcional hepática y enfermedad confinada al hígado, sin invasión macrovascular. Por último, el tratamiento sistémico se considera en pacientes con CHC en estadio avanzado, o estadios más precoces no candidatos a tratamientos locoregionales, siempre y cuando la reserva funcional hepática sea buena y el paciente no presente síntomas relacionados con el tumor o sean mínimos, según la escala ECOG (0 a 1).

Además, dado que el CHC frecuentemente asienta sobre una cirrosis hepática de base, el tratamiento sistémico es de manejo especialmente difícil debido a su potencial mayor toxicidad en los pacientes con cirrosis hepática.

“El CHC, que es el cáncer hepático primario mayoritario, es una enfermedad compleja porque el tumor asienta sobre una patología hepática de base que condiciona la actitud terapéutica. En concreto, puede condicionar tanto la posibilidad de realizar una cirugía u otro tratamiento locorregional como influir en la farmacocinética y aumentar la potencial toxicidad de los fármacos empleados”, resaltaba recientemente Ana Matilla, coordinadora del Grupo Multidisciplinar de Cáncer Hepático del Hospital Gregorio Marañón (Madrid) y miembro de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), en una entrevista a Gaceta Médica.

La enfermedad hepática de base no solo conlleva importantes implicaciones terapéuticas sino también pronósticas. En este aspecto, “disponer de más opciones de tratamiento, con perspectiva de supervivencias más largas, puede resultar un factor de riesgo competitivo de morbimortalidad”, apuntaba la especialista. Ello podría, a su vez, condicionar la evolución del paciente “ya que la enfermedad hepática puede progresar independientemente de la evolución del tumor”, advertía.

De cara a su mejor abordaje, recientemente se ha se ha publicado la última actualización del documento de consenso español, en el que han participado todas las especialidades involucradas en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad y que ha recibido el aval del Ministerio de Sanidad como guía del CHC.

La importancia de los tratamientos sistémicos

El sorafenib fue el primer tratamiento sistémico con beneficio en la supervivencia de los pacientes con cáncer de hígado avanzado, convirtiéndose así en el estándar de tratamiento en primera línea.

“En los últimos años ha habido importantes progresos terapéuticos, avances en cirugía laparoscópica y robótica, mejoras muy importantes en el manejo anestésico y preoperatorio de los pacientes, así como en todas las técnicas locorregionales, ablaciones por radiofrecuencia, microondas y tratamientos intraarteriales”, puntualizaba la especialista. Sin embargo, el gran cambio fue esa llegada del primer tratamiento sistémico que consiguió mejora significativa de la supervivencia de los pacientes no operables.

“Tras más de 30 años de fracasos, en el 2007 llegó el ensayo clínico SHARP, en el que se demostró que Sorafenib era el primer fármaco eficaz en el tratamiento del carcinoma hepatocelular en estadío avanzado. Manifestó que el CHC puede responder a las terapias diana y que determinados fármacos consiguen eficacia oncológica potente sin una toxicidad hepática inaceptable”, subrayaba Matilla.

La llegada del sorafenib fue el pistoletazo de salida de una intensa actividad investigadora, fundamentalmente centrada en el tratamiento sistémico. Tras él, durante al menos una década, todos los fármacos evaluados en primera y en segunda línea en el tratamiento del cáncer de hígado avanzado no consiguieron resultados positivos. “Pero esto ha cambiado en los últimos años. Disponemos de fármacos con resultados positivos, tanto en primera como en segunda línea, con los que hemos aprendido que el CHC no es un tumor quimiorresistente, pero la hepatopatía de base hace que sea un tumor mucho más complejo de tratar”, añadía en la citada entrevista.

Debido a la solidez de los resultados y a la necesidad real de disponer de alternativas terapéuticas eficaces más allá del sorafenib, las principales agencias regulatorias internacionales han evaluado y aprobado para su comercialización estos fármacos para el tratamiento del CHC.

Además, han sido incluidos en las  principales guías de práctica clínica. En la guía europea más reciente publicada, se les atribuye el máximo grado de evidencia, derivada de ensayos clínicos (EC) aleatorizados, internacionales y a doble ciego, en la mayoría de los casos, lo que refleja una alta calidad científica y máximo grado de recomendación. Por ello, también han sido recomendados en las últimas actualizaciones del Documento de Consenso Español  y de las Guías ESMO.

El objetivo del tratamiento sistémico debe ser aumentar la supervivencia de los pacientes con el menor impacto posible en su calidad de vida. La tasa de respuestas objetivas y la supervivencia libre de progresión no son predictores fiables de mejor supervivencia, por tanto, no deben considerase como un instrumento para predecir beneficio terapéutico.


Resumen del estatus de tratamientos innovadores para pacientes con carcinoma hepatocelular

1ª Y 2ª LÍNEA: SITUACIÓN EN ESPAÑA

Como se indicaba, las principales agencias regulatorias internacionales han evaluado y aprobado para su uso dichos fármacos para el tratamiento del cáncer de hígado. En concreto, existen tres fármacos con resultados positivos en segunda línea – regorafenib, cabozantinib, ramucirumab– cuya evidencia robusta en ensayos clínicos los ha llevado a su aprobación por parte de las agencias regulatorias europea (EMA) y americana (FDA). “Sin embargo, estos fármacos no han sido aprobados para ser financiados en España”, exponía la hepatóloga.

Respecto a la primera línea, la combinación de atezolizumabmás bevacizumab está todavía pendiente de dictamen sobre su financiación en nuestro país. “Estamos seguros de que se resolverá de forma positiva, ya que ha demostrado ser un tratamiento más eficaz que el estándar previamente establecido”, explicaba Matilla, quien incidía en que esta aprobación permitirá disponer de tres alternativas en primera línea. “Continuaríamos huérfanos en segunda línea, donde actualmente los pacientes no tienen ningún tratamiento financiado en nuestro país”, añadía la coordinadora del Grupo Multidisciplinar de Cáncer Hepático del Hospital Gregorio Marañón (Madrid).

Primera línea

Lenvatinib (LV)

  • Se trata de un Inhibidor multikinasa que demostró beneficio en el tratamiento del CHC avanzado con una potente respuesta radiológica, un tiempo a progresión prolongado (TTP), 7.4 meses, y una supervivencia global (SG) de hasta 18.7 meses[1] .
  • El estudio REFLECT[2] comparó seguridad y eficacia de sorafenib (SOR) y LV en el tratamiento del CHC no resecable. Los resultados en el análisis de la SG estaban dentro del margen de la no inferioridad para la relación de riesgo con una  mediana de SG que no fue significativamente diferente entre ambos.
  • LV mostró una mejoría estadísticamente significativa en las variables secundarias de eficacia, como supervivencia libre de progresión (SLP) (7,4 meses LV vs. 3,7 meses con SOR) y TTP (8,9 meses con LV vs. 3,7 meses con SOR).
  • Actualmente no existen estudios que evalúen el LV en CHC en “vida real” y los datos que hay provienen principalmente de población asiática. Así mismo los datos en cuanto a seguridad a largo plazo del LV en el CHC son todavía muy limitados.
  • A la vista de los resultados del estudio REFLECT, tanto la FDA como la EMA han aprobado el LV como alternativa de tratamiento al SOR en el CHC avanzado o en estadios más precoces no candidatos a tratamientos locorregionales y función hepática conservada.
  • Recientemente se ha hecho una valoración positiva desde agencias de evaluación de reembolso como NICE que consideran que el beneficio de LV en términos de supervivencia es similar al SOR, con una más potente respuesta radiológica y con un perfil de EAs diferente que podría beneficiar a algunos pacientes.
  • El LV hoy se recomienda como alternativa al SOR como tratamiento en primera línea en CHC avanzado o estadios más precoces que progresan y no pueden ser tratados con terapias locoregionales, en pacientes con función hepática preservada.
  • Recomendado por la EASL para el tratamiento del CHC con un grado de evidencia2.

Combinación atezolizumab y bevazizumab (ATZ + BV)

  • Atezolizumab(ATZ), es un inhibidor de punto de control inmunológico frente al PD-L1 que previene la interacción con los receptores PD-1 y B1-7, además de revertir la supresión de las células T.
  • Bevacizumab (BV) es un anticuerpo monoclonal que inhibe VEGF inhibiendo a la angiogénesis y el crecimiento tumoral.
  • En un EC F 1b en pacientes no previamente tratados diagnosticados de CHC, la combinación ATZ+BV demostró un razonable perfil de seguridad y una prometedora actividad antitumoral, con una tasa de respuesta objetiva de 36% y una mediana de supervivencia libre de progresión de 7 meses[1].
  • El beneficio de la combinación de ATZ+BV se ha evaluado mayoritariamente en pacientes con enfermedad hepática asociada al VHB, factor etiológico en el que el desarrollo de CHC puede preceder al establecimiento de la cirrosis y de hecho tan solo un 26% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento tenían varices esofagogástricas al inicio del estudio.
  • Además, la combinación ATZ+BV consigue beneficio significativo frente a SOR en cuanto a impacto en calidad de vida, retrasando la mediana de tiempo para la pérdida de calidad de vida (11,2 meses con el ATZ+BV frente a 3,6 meses con el SOR, HR 0.63; IC 95% 0.46 a 0,85).
  • La frecuencia global de efectos adversos (EA) fue similar en ambas ramas y los EA graves más frecuentes en la combinación con respecto al SOR (38% y 30,8%, respectivamente).
  • Actualmente no existen estudios que evalúen el ATZ+BV en CHC en “vida real”.  Asimismo, los datos en cuanto a seguridad a largo plazo de esta combinación en el tratamiento del CHC son todavía muy limitados.
  • A la vista de los resultados del estudio IMbrave150 tanto la FDA como la EMA han aprobado la combinación ATZ+BV como tratamiento de elección en primera línea en el CHC avanzado o en estadios más precoces no candidatos a tratamientos locoregionales y con función hepática conservada (Child Pugh A).
  • La combinación ATZ+BV hoy se recomienda como tratamiento de elección en primera línea en CHC avanzado o estadios más precoces que progresan y no pueden ser tratados con terapias locoregionales, en pacientes con función hepática preservada.
  • Recomendado por la Guía ESMO para el tratamiento del CHC con un grado de evidencia alta

Segunda línea

Regorafenib (REGO)

  • REGO es el primer fármaco en conseguir resultados positivos en términos de supervivencia en el tratamiento del CHC en segunda línea[1]
  • El EC fase III RESORCE demuestra que mejora la supervivencia en 2,8 meses (mediana de supervivencia 10,7 meses en el grupo de REGO frente a 7,9 meses en el grupo placebo) con una disminución del riesgo de muerte de un 37%; HR: 0.63 (95% CI, 0.50-0.75); P<0.0001) en aquellos pacientes que habían sido tratados previamente con sorafenib.
  • En cuanto a la seguridad de REGO, la mayoría de los pacientes experimentaron algún efecto adverso (EA), de los cuales el 92,5% en el brazo del REGO se consideraron relacionados con el tratamiento, frente a un 51,8% en el brazo placebo.
  • No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a calidad de vida ni en las escalas genéricas, ni en las específicas de CHC.
  • No se dispone de marcadores serológicos predictivos de respuesta, pero al igual que ocurrió antes con el SOR, también con REGO se demuestra que la aparición de toxicidad cutánea precoz predice la repuesta e impacta positivamente sobre la supervivencia. Así la SG es significativamente mayor en los pacientes que desarrollan toxicidad cutánea, 14,1 meses de mediana de SG en los pacientes que desarrollan toxicidad cutánea precoz frente a 6,6 meses en los que no la desarrollan (HR 0,52 IC 95%;0,40-0,68).
  • Este beneficio en cuanto a SG, así como el valor pronóstico de la aparición de toxicidad cutánea precoz como marcador de respuesta, ha sido ya confirmado en “vida real” en la primera serie comunicada de pacientes tratados con REGO.
  • En un análisis posterior del estudio RESORCE se ha demostrado que el uso secuencial de dos inhibidores multikinasa con cierto solapamiento en sus dianas de actuación, SOR y REGO, con un adecuado manejo de la toxicidad, consigue alcanzar supervivencias de hasta 26 meses.
  • Recomendado por la EASL para el tratamiento del CHC en segunda línea con un grado de evidencia alta (datos derivados de EC randomizados de alta calidad) y grado de recomendación Fuerte).
  • La FDA en abril de 2017 y EMA en agosto de 2017 han evaluado y aprobado el uso de REGO para el tratamiento del CHC con progresión a SOR. Consideran que los beneficios del fármaco en el tratamiento del CHC son mayores que sus riesgos.
  • Recientemente, NICE ha emitido también un informe positivo sobre el REGO en el tratamiento del CHC, considerando que existe un nivel de evidencia suficiente y una necesidad terapéutica no cubierta para aprobar su uso.
  • En España, su financiación ha sido denegada.

Cabozantinib (CB)

  • Cabozanitinib (CB) es un inhibidor multiquinasa de los receptores 1 y 2 del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR-1 y 2), MET y AXL, quinasas involucradas en la progresión tumoral y en la angiogénesis. Además, MET y AXL parecen involucradas en el desarrollo de resistencia al SOR.
  • En un EC fase 2 (NCT03586973) en 41 pacientes, CB demuestra actividad clínica, con un perfil de seguridad razonable, con diarrea, síndrome mano-pie y trombopenia como EA grado ≥3 más frecuentes y logra una SLP de 5,2 meses y una SG de 10.5 meses.
  • Estos resultados se han confirmado posteriormente en un EC fase III multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con CHC avanzado con progresión o intolerancia a SOR (NCT01908426).
  • CB consigue mejorar la SG con una mediana de 10,2 meses (9,1-12.0) vs. 8 meses (6,8-9,4) HR 0,76 (IC 95% 0,63-0,92); p=0,0049, siendo mayor todavía cuando se analizan solo los pacientes que han recibido SOR como único tratamiento sistémico previo, con medianas de SG de 11,3 meses (9,5-13,9) vs, 7,2 meses (5,8-9,3) HR 0,70 (IC95% 0,55-0,88).
  • También consigue mejoría de la SLP con una mediana de 5,2 meses grupo CB (4,0-5.5) vs 1,9 meses grupo placebo (1,9-1,9); HR 0,44 (IC 95% 0,36-0,52) p<0.0001. Con una significativa mayor tasa de RRO (4 % grupo CB vs 0,4 en el grupo placebo) p=0.0086.
  • Buen perfil de seguridad con EA frecuentes pero manejables en pacientes seleccionados.
  • Recientemente aprobado por la EMA en base a estos resultados positivos para su comercialización en Europa. Y actualmente en trámites para ser aprobado por la FDA.
  • Recomendado por la EASLpara el tratamiento del CHC con un grado de evidencia alta (datos derivados de EC randomizados de alta calidad) y grado de recomendación Fuerte).

Ramucirumab (RAM)

  • Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2), inhibiendo su activación.
  • En un EC fase III randomizado, doble-ciego y controlado con placebo de RAM en el tratamiento del CHC tras progresión a SOR en pacientes con cifras de AFP elevadas (≥400ng/ml) (estudio REACH 2. NCT02435433) se ha visto que el tratamiento con RAM mejora significativamente la SG (mediana de SG 8,5 meses con RAM vs. 7,3 meses con placebo; (HR 0,710; IC 95% 0,531-0,949; p=0,0199).
  • En el estudio REACH los EAs ≥3  que ocurrieron en 5% o más de los pacientes fueron ascitis (5% RAM vs 4% placebo), hipertensión  (12% vs 4%), astenia (5% vs 2%) progresión tumoral (6% vs 4%), aumento de AST  (5% vs 8%), trombopenia (5% vs <1%) e hiperbilirrubinemia  (15 vs 5%). RAM vs placebo respectivamente (18).  En el REACH II17 los EA ≥3 producidos en más del 5% de los pacientes del grupo de RAM frente a placebo fueron hipertensión (12,2% vs, 5,3% ) e hiponatremia (5,6% vs 0% ).
  • Más información pendiente de actualizar.

Inequidad en el acceso entre CC. AA.

Algunas Comunidades Autónomas (CC. AA.) han decidido financiar algunos de estos fármacos, pero en la gran mayoría de los hospitales no hay más alternativas terapéuticas disponibles que el sorafenib y Lenvatinib.

“¿Qué hacen los clínicos en estos casos? Contactar con centros más grandes que tengan ensayos clínicos en marcha para intentar que el paciente pueda beneficiarse del mismo. La iniciativa Oncoliver de la AEEH permite dar a conocer qué grupos a nivel nacional están realizando investigación clínica en cáncer hepático”, resaltaba Matilla. En este sentido, la plataforma Oncoliver intenta minimizar la inequidad que establecen las diferencias geográficas en cuanto el acceso a grupos multidisciplinares de centros de referencia.

“Debería haber una red de centros que permitiera el tránsito libre y fácil de los pacientes con una enfermedad tan compleja como es este tumor, para que todos ellos pudieran tener una valoración, cuando menos, en un centro de referencia con experiencia y con un grupo multidisciplinar establecido”, reclama la hepatóloga.

La inequidad existente en el acceso a fármacos lleva a que algunas CC. AA. tengan más facilidad de acceso a estos medicamentos de segunda línea, “mientras que, en la gran mayoría, los trámites administrativos son infinitos y la negativa a la autorización es la norma”, continuaba Matilla. En este sentido, la experta recuerda que la AEEH creó el grupo de trabajo denominado TaskForce, que trabaja conjuntamente para intentar evitar esta inequidad con multitud de iniciativas y continuos contactos con el Ministerio de Sanidad.

“Es difícil de entender que existan fármacos con un nivel de evidencia robusto, recomendados en las guías internacionales y en el documento de consenso español que ha recibido el aval del Ministerio, y en cambio en España no tengamos acceso a esos fármacos”, denunciaba.

Hacia nuevas dianas

La investigación clínica más avanzada está centrada en la combinación de tratamientos. A raíz de los resultados positivos de la combinación anteriormente mencionada de ATZ y BV en primera línea, muchas otras combinaciones están actualmente evaluándose. Bien de una doble inmunoterapia, dos inhibidores del check point inmunológicos, o bien la combinación de un inhibidor de check point inmunológico con una terapia diana, ya sea antiagiogénico o inhibidor multiquinasa.

Los ensayos con estas combinaciones se encuentran actualmente finalizando la fase 3 del estudio, con lo cual es posible que lleguen resultados positivos de nuevas combinaciones en los próximos años. Asimismo, otras terapias combinadas se están evaluando también en segunda línea en pacientes que hayan progresado a una primera línea de tratamiento. Los resultados positivos de los tratamientos sistémicos en estadios tumorales avanzados han impulsado que se estén también evaluando en adyuvancia.

Por otro lado, se está evaluando también la adyuvancia a cirugía o de una ablación percutánea para intentar disminuir, retrasar, o evitar la recidiva, que ocurre en casi en el 75% de los pacientes a los cinco años de la cirugía y la radiofrecuencia. Por último, se están evaluando también las terapias de combinación en adyuvancia con las terapias intraarteriales donde se ha demostrado un efecto sinérgico que puede mejorar la eficacia y, con ello, la mejora de la supervivencia libre de progresión.

Bibliografía

Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2018 Mar 31; 391(10127):1301-1314. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30010-2.

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology 2018 vol. 69 j 182–236.

Reig M, Forner A, Ávila MA, et al. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Update of the consensus document of the AEEH, AEC, SEOM, SERAM, SERVEI, and SETH. Med Clin (Barc). 2021 May 7;156(9):463.e1-463.e30. [1] Vogel A, Martinelli E. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org; ESMO Guidelines Committee.Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):801-805.

Ikeda K, Kudo M, Kawazoe S, Osaki Y, et al. Phase 2 study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol. 2017 Apr;52(4):512-519

Qin S, Han KH, Ikeda K, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

Lee MS, Ryoo B-Y, Hsu C-H, et al. Randomised efficacy and safety results for atezolizumab (ATEZO) bevacizumab (BEV) in patients (pts) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma HCC). AnnOncol 2019;30:Suppl 5:v875. Abstract.

Puntuación calculada según formulario ESMO-MCBS versión 1.1 en la que se evalúa el beneficio de los fármacos ensayados en oncología en una escala de 1 a 5, donde 1 son los fármacos con menor beneficio y 5 el mayor.

Los datos de eficacia del REGO proceden de un EC fase II de soporte (NCT 01003015) y de un fase III pivotal (NCT01774344). Bruix J, Tak WY, Gasbarrini A, et al. Regorafenib as second-line therapy for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma: multicentre, open-label, phase II safety study. Eur J Cancer. 2013 Nov;49(16):3412-9.

Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial; RESORCE Investigators. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.

Bruix J, et al. Presented at: ESMO 2017; Barcelona, Spain.

Fraile M, Ferrer MT, Matilla AM, et al. Efficacy and safety of REGORAFENIB in real life in the treatment of hepatocellular carcinoma. Multicenter experience. J Hepatol. 2018; 68 (S1): S15.

Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):353-358. 

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology 2018 vol. 69 j 182–236.

Kelley RK, Verslype C, Cohn AL, et al. Cabozantinib in hepatocellular carcinoma: results of a phase 2 placebo-controlled randomized discontinuation study. Ann Oncol. 2017 Mar 1;28(3):528-534.

Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):54-63.

Andrew X. Zhu, Yoon-Koo Kang, Chia-Jui Y, et al. REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4003).

Zhu AX, Park JO, Ryoo BY, et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. REACH Trial Investigators. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):859-70.



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Sandra Pulido
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Además, dado que el cáncer de hígado frecuentemente asienta sobre una cirrosis hepática de base, el tratamiento sistémico es especialmente complejo debido a su mayor riesgo de toxicidad en los pacientes con hepatopatía crónica. En la actualidad, nuevos tratamientos se han incorporado al arsenal terapéutico disponible para esta enfermedad. Sin embargo, los fármacos aprobados en segunda línea para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) no están aprobados para su financiación por parte de la administración española.

Tratamientos con intención curativa

En España, más del 50% de los CHC se diagnostican fuera de los programas de cribado, con un porcentaje importante de pacientes en estadios no precoces de la enfermedad en los cuales los tratamientos con intención radical, resección quirúrgica, trasplantehepático o técnicas de ablación no son alternativas terapéuticas válidas.

En este sentido, la quimioembolización transarterial está indicada en pacientes con adecuada reserva funcional hepática y enfermedad confinada al hígado, sin invasión macrovascular. Por último, el tratamiento sistémico se considera en pacientes con CHC en estadio avanzado, o estadios más precoces no candidatos a tratamientos locoregionales, siempre y cuando la reserva funcional hepática sea buena y el paciente no presente síntomas relacionados con el tumor o sean mínimos, según la escala ECOG (0 a 1).

Además, dado que el CHC frecuentemente asienta sobre una cirrosis hepática de base, el tratamiento sistémico es de manejo especialmente difícil debido a su potencial mayor toxicidad en los pacientes con cirrosis hepática.

“El CHC, que es el cáncer hepático primario mayoritario, es una enfermedad compleja porque el tumor asienta sobre una patología hepática de base que condiciona la actitud terapéutica. En concreto, puede condicionar tanto la posibilidad de realizar una cirugía u otro tratamiento locorregional como influir en la farmacocinética y aumentar la potencial toxicidad de los fármacos empleados”, resaltaba recientemente Ana Matilla, coordinadora del Grupo Multidisciplinar de Cáncer Hepático del Hospital Gregorio Marañón (Madrid) y miembro de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), en una entrevista a Gaceta Médica.

La enfermedad hepática de base no solo conlleva importantes implicaciones terapéuticas sino también pronósticas. En este aspecto, “disponer de más opciones de tratamiento, con perspectiva de supervivencias más largas, puede resultar un factor de riesgo competitivo de morbimortalidad”, apuntaba la especialista. Ello podría, a su vez, condicionar la evolución del paciente “ya que la enfermedad hepática puede progresar independientemente de la evolución del tumor”, advertía.

De cara a su mejor abordaje, recientemente se ha se ha publicado la última actualización del documento de consenso español, en el que han participado todas las especialidades involucradas en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad y que ha recibido el aval del Ministerio de Sanidad como guía del CHC.

La importancia de los tratamientos sistémicos

El sorafenib fue el primer tratamiento sistémico con beneficio en la supervivencia de los pacientes con cáncer de hígado avanzado, convirtiéndose así en el estándar de tratamiento en primera línea.

“En los últimos años ha habido importantes progresos terapéuticos, avances en cirugía laparoscópica y robótica, mejoras muy importantes en el manejo anestésico y preoperatorio de los pacientes, así como en todas las técnicas locorregionales, ablaciones por radiofrecuencia, microondas y tratamientos intraarteriales”, puntualizaba la especialista. Sin embargo, el gran cambio fue esa llegada del primer tratamiento sistémico que consiguió mejora significativa de la supervivencia de los pacientes no operables.

“Tras más de 30 años de fracasos, en el 2007 llegó el ensayo clínico SHARP, en el que se demostró que Sorafenib era el primer fármaco eficaz en el tratamiento del carcinoma hepatocelular en estadío avanzado. Manifestó que el CHC puede responder a las terapias diana y que determinados fármacos consiguen eficacia oncológica potente sin una toxicidad hepática inaceptable”, subrayaba Matilla.

La llegada del sorafenib fue el pistoletazo de salida de una intensa actividad investigadora, fundamentalmente centrada en el tratamiento sistémico. Tras él, durante al menos una década, todos los fármacos evaluados en primera y en segunda línea en el tratamiento del cáncer de hígado avanzado no consiguieron resultados positivos. “Pero esto ha cambiado en los últimos años. Disponemos de fármacos con resultados positivos, tanto en primera como en segunda línea, con los que hemos aprendido que el CHC no es un tumor quimiorresistente, pero la hepatopatía de base hace que sea un tumor mucho más complejo de tratar”, añadía en la citada entrevista.

Debido a la solidez de los resultados y a la necesidad real de disponer de alternativas terapéuticas eficaces más allá del sorafenib, las principales agencias regulatorias internacionales han evaluado y aprobado para su comercialización estos fármacos para el tratamiento del CHC.

Además, han sido incluidos en las  principales guías de práctica clínica. En la guía europea más reciente publicada, se les atribuye el máximo grado de evidencia, derivada de ensayos clínicos (EC) aleatorizados, internacionales y a doble ciego, en la mayoría de los casos, lo que refleja una alta calidad científica y máximo grado de recomendación. Por ello, también han sido recomendados en las últimas actualizaciones del Documento de Consenso Español  y de las Guías ESMO.

El objetivo del tratamiento sistémico debe ser aumentar la supervivencia de los pacientes con el menor impacto posible en su calidad de vida. La tasa de respuestas objetivas y la supervivencia libre de progresión no son predictores fiables de mejor supervivencia, por tanto, no deben considerase como un instrumento para predecir beneficio terapéutico.


Resumen del estatus de tratamientos innovadores para pacientes con carcinoma hepatocelular

1ª Y 2ª LÍNEA: SITUACIÓN EN ESPAÑA

Como se indicaba, las principales agencias regulatorias internacionales han evaluado y aprobado para su uso dichos fármacos para el tratamiento del cáncer de hígado. En concreto, existen tres fármacos con resultados positivos en segunda línea – regorafenib, cabozantinib, ramucirumab– cuya evidencia robusta en ensayos clínicos los ha llevado a su aprobación por parte de las agencias regulatorias europea (EMA) y americana (FDA). “Sin embargo, estos fármacos no han sido aprobados para ser financiados en España”, exponía la hepatóloga.

Respecto a la primera línea, la combinación de atezolizumabmás bevacizumab está todavía pendiente de dictamen sobre su financiación en nuestro país. “Estamos seguros de que se resolverá de forma positiva, ya que ha demostrado ser un tratamiento más eficaz que el estándar previamente establecido”, explicaba Matilla, quien incidía en que esta aprobación permitirá disponer de tres alternativas en primera línea. “Continuaríamos huérfanos en segunda línea, donde actualmente los pacientes no tienen ningún tratamiento financiado en nuestro país”, añadía la coordinadora del Grupo Multidisciplinar de Cáncer Hepático del Hospital Gregorio Marañón (Madrid).

Primera línea

Lenvatinib (LV)

  • Se trata de un Inhibidor multikinasa que demostró beneficio en el tratamiento del CHC avanzado con una potente respuesta radiológica, un tiempo a progresión prolongado (TTP), 7.4 meses, y una supervivencia global (SG) de hasta 18.7 meses[1] .
  • El estudio REFLECT[2] comparó seguridad y eficacia de sorafenib (SOR) y LV en el tratamiento del CHC no resecable. Los resultados en el análisis de la SG estaban dentro del margen de la no inferioridad para la relación de riesgo con una  mediana de SG que no fue significativamente diferente entre ambos.
  • LV mostró una mejoría estadísticamente significativa en las variables secundarias de eficacia, como supervivencia libre de progresión (SLP) (7,4 meses LV vs. 3,7 meses con SOR) y TTP (8,9 meses con LV vs. 3,7 meses con SOR).
  • Actualmente no existen estudios que evalúen el LV en CHC en “vida real” y los datos que hay provienen principalmente de población asiática. Así mismo los datos en cuanto a seguridad a largo plazo del LV en el CHC son todavía muy limitados.
  • A la vista de los resultados del estudio REFLECT, tanto la FDA como la EMA han aprobado el LV como alternativa de tratamiento al SOR en el CHC avanzado o en estadios más precoces no candidatos a tratamientos locorregionales y función hepática conservada.
  • Recientemente se ha hecho una valoración positiva desde agencias de evaluación de reembolso como NICE que consideran que el beneficio de LV en términos de supervivencia es similar al SOR, con una más potente respuesta radiológica y con un perfil de EAs diferente que podría beneficiar a algunos pacientes.
  • El LV hoy se recomienda como alternativa al SOR como tratamiento en primera línea en CHC avanzado o estadios más precoces que progresan y no pueden ser tratados con terapias locoregionales, en pacientes con función hepática preservada.
  • Recomendado por la EASL para el tratamiento del CHC con un grado de evidencia2.

Combinación atezolizumab y bevazizumab (ATZ + BV)

  • Atezolizumab(ATZ), es un inhibidor de punto de control inmunológico frente al PD-L1 que previene la interacción con los receptores PD-1 y B1-7, además de revertir la supresión de las células T.
  • Bevacizumab (BV) es un anticuerpo monoclonal que inhibe VEGF inhibiendo a la angiogénesis y el crecimiento tumoral.
  • En un EC F 1b en pacientes no previamente tratados diagnosticados de CHC, la combinación ATZ+BV demostró un razonable perfil de seguridad y una prometedora actividad antitumoral, con una tasa de respuesta objetiva de 36% y una mediana de supervivencia libre de progresión de 7 meses[1].
  • El beneficio de la combinación de ATZ+BV se ha evaluado mayoritariamente en pacientes con enfermedad hepática asociada al VHB, factor etiológico en el que el desarrollo de CHC puede preceder al establecimiento de la cirrosis y de hecho tan solo un 26% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento tenían varices esofagogástricas al inicio del estudio.
  • Además, la combinación ATZ+BV consigue beneficio significativo frente a SOR en cuanto a impacto en calidad de vida, retrasando la mediana de tiempo para la pérdida de calidad de vida (11,2 meses con el ATZ+BV frente a 3,6 meses con el SOR, HR 0.63; IC 95% 0.46 a 0,85).
  • La frecuencia global de efectos adversos (EA) fue similar en ambas ramas y los EA graves más frecuentes en la combinación con respecto al SOR (38% y 30,8%, respectivamente).
  • Actualmente no existen estudios que evalúen el ATZ+BV en CHC en “vida real”.  Asimismo, los datos en cuanto a seguridad a largo plazo de esta combinación en el tratamiento del CHC son todavía muy limitados.
  • A la vista de los resultados del estudio IMbrave150 tanto la FDA como la EMA han aprobado la combinación ATZ+BV como tratamiento de elección en primera línea en el CHC avanzado o en estadios más precoces no candidatos a tratamientos locoregionales y con función hepática conservada (Child Pugh A).
  • La combinación ATZ+BV hoy se recomienda como tratamiento de elección en primera línea en CHC avanzado o estadios más precoces que progresan y no pueden ser tratados con terapias locoregionales, en pacientes con función hepática preservada.
  • Recomendado por la Guía ESMO para el tratamiento del CHC con un grado de evidencia alta

Segunda línea

Regorafenib (REGO)

  • REGO es el primer fármaco en conseguir resultados positivos en términos de supervivencia en el tratamiento del CHC en segunda línea[1]
  • El EC fase III RESORCE demuestra que mejora la supervivencia en 2,8 meses (mediana de supervivencia 10,7 meses en el grupo de REGO frente a 7,9 meses en el grupo placebo) con una disminución del riesgo de muerte de un 37%; HR: 0.63 (95% CI, 0.50-0.75); P<0.0001) en aquellos pacientes que habían sido tratados previamente con sorafenib.
  • En cuanto a la seguridad de REGO, la mayoría de los pacientes experimentaron algún efecto adverso (EA), de los cuales el 92,5% en el brazo del REGO se consideraron relacionados con el tratamiento, frente a un 51,8% en el brazo placebo.
  • No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a calidad de vida ni en las escalas genéricas, ni en las específicas de CHC.
  • No se dispone de marcadores serológicos predictivos de respuesta, pero al igual que ocurrió antes con el SOR, también con REGO se demuestra que la aparición de toxicidad cutánea precoz predice la repuesta e impacta positivamente sobre la supervivencia. Así la SG es significativamente mayor en los pacientes que desarrollan toxicidad cutánea, 14,1 meses de mediana de SG en los pacientes que desarrollan toxicidad cutánea precoz frente a 6,6 meses en los que no la desarrollan (HR 0,52 IC 95%;0,40-0,68).
  • Este beneficio en cuanto a SG, así como el valor pronóstico de la aparición de toxicidad cutánea precoz como marcador de respuesta, ha sido ya confirmado en “vida real” en la primera serie comunicada de pacientes tratados con REGO.
  • En un análisis posterior del estudio RESORCE se ha demostrado que el uso secuencial de dos inhibidores multikinasa con cierto solapamiento en sus dianas de actuación, SOR y REGO, con un adecuado manejo de la toxicidad, consigue alcanzar supervivencias de hasta 26 meses.
  • Recomendado por la EASL para el tratamiento del CHC en segunda línea con un grado de evidencia alta (datos derivados de EC randomizados de alta calidad) y grado de recomendación Fuerte).
  • La FDA en abril de 2017 y EMA en agosto de 2017 han evaluado y aprobado el uso de REGO para el tratamiento del CHC con progresión a SOR. Consideran que los beneficios del fármaco en el tratamiento del CHC son mayores que sus riesgos.
  • Recientemente, NICE ha emitido también un informe positivo sobre el REGO en el tratamiento del CHC, considerando que existe un nivel de evidencia suficiente y una necesidad terapéutica no cubierta para aprobar su uso.
  • En España, su financiación ha sido denegada.

Cabozantinib (CB)

  • Cabozanitinib (CB) es un inhibidor multiquinasa de los receptores 1 y 2 del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR-1 y 2), MET y AXL, quinasas involucradas en la progresión tumoral y en la angiogénesis. Además, MET y AXL parecen involucradas en el desarrollo de resistencia al SOR.
  • En un EC fase 2 (NCT03586973) en 41 pacientes, CB demuestra actividad clínica, con un perfil de seguridad razonable, con diarrea, síndrome mano-pie y trombopenia como EA grado ≥3 más frecuentes y logra una SLP de 5,2 meses y una SG de 10.5 meses.
  • Estos resultados se han confirmado posteriormente en un EC fase III multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con CHC avanzado con progresión o intolerancia a SOR (NCT01908426).
  • CB consigue mejorar la SG con una mediana de 10,2 meses (9,1-12.0) vs. 8 meses (6,8-9,4) HR 0,76 (IC 95% 0,63-0,92); p=0,0049, siendo mayor todavía cuando se analizan solo los pacientes que han recibido SOR como único tratamiento sistémico previo, con medianas de SG de 11,3 meses (9,5-13,9) vs, 7,2 meses (5,8-9,3) HR 0,70 (IC95% 0,55-0,88).
  • También consigue mejoría de la SLP con una mediana de 5,2 meses grupo CB (4,0-5.5) vs 1,9 meses grupo placebo (1,9-1,9); HR 0,44 (IC 95% 0,36-0,52) p<0.0001. Con una significativa mayor tasa de RRO (4 % grupo CB vs 0,4 en el grupo placebo) p=0.0086.
  • Buen perfil de seguridad con EA frecuentes pero manejables en pacientes seleccionados.
  • Recientemente aprobado por la EMA en base a estos resultados positivos para su comercialización en Europa. Y actualmente en trámites para ser aprobado por la FDA.
  • Recomendado por la EASLpara el tratamiento del CHC con un grado de evidencia alta (datos derivados de EC randomizados de alta calidad) y grado de recomendación Fuerte).

Ramucirumab (RAM)

  • Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR-2), inhibiendo su activación.
  • En un EC fase III randomizado, doble-ciego y controlado con placebo de RAM en el tratamiento del CHC tras progresión a SOR en pacientes con cifras de AFP elevadas (≥400ng/ml) (estudio REACH 2. NCT02435433) se ha visto que el tratamiento con RAM mejora significativamente la SG (mediana de SG 8,5 meses con RAM vs. 7,3 meses con placebo; (HR 0,710; IC 95% 0,531-0,949; p=0,0199).
  • En el estudio REACH los EAs ≥3  que ocurrieron en 5% o más de los pacientes fueron ascitis (5% RAM vs 4% placebo), hipertensión  (12% vs 4%), astenia (5% vs 2%) progresión tumoral (6% vs 4%), aumento de AST  (5% vs 8%), trombopenia (5% vs <1%) e hiperbilirrubinemia  (15 vs 5%). RAM vs placebo respectivamente (18).  En el REACH II17 los EA ≥3 producidos en más del 5% de los pacientes del grupo de RAM frente a placebo fueron hipertensión (12,2% vs, 5,3% ) e hiponatremia (5,6% vs 0% ).
  • Más información pendiente de actualizar.

Inequidad en el acceso entre CC. AA.

Algunas Comunidades Autónomas (CC. AA.) han decidido financiar algunos de estos fármacos, pero en la gran mayoría de los hospitales no hay más alternativas terapéuticas disponibles que el sorafenib y Lenvatinib.

“¿Qué hacen los clínicos en estos casos? Contactar con centros más grandes que tengan ensayos clínicos en marcha para intentar que el paciente pueda beneficiarse del mismo. La iniciativa Oncoliver de la AEEH permite dar a conocer qué grupos a nivel nacional están realizando investigación clínica en cáncer hepático”, resaltaba Matilla. En este sentido, la plataforma Oncoliver intenta minimizar la inequidad que establecen las diferencias geográficas en cuanto el acceso a grupos multidisciplinares de centros de referencia.

“Debería haber una red de centros que permitiera el tránsito libre y fácil de los pacientes con una enfermedad tan compleja como es este tumor, para que todos ellos pudieran tener una valoración, cuando menos, en un centro de referencia con experiencia y con un grupo multidisciplinar establecido”, reclama la hepatóloga.

La inequidad existente en el acceso a fármacos lleva a que algunas CC. AA. tengan más facilidad de acceso a estos medicamentos de segunda línea, “mientras que, en la gran mayoría, los trámites administrativos son infinitos y la negativa a la autorización es la norma”, continuaba Matilla. En este sentido, la experta recuerda que la AEEH creó el grupo de trabajo denominado TaskForce, que trabaja conjuntamente para intentar evitar esta inequidad con multitud de iniciativas y continuos contactos con el Ministerio de Sanidad.

“Es difícil de entender que existan fármacos con un nivel de evidencia robusto, recomendados en las guías internacionales y en el documento de consenso español que ha recibido el aval del Ministerio, y en cambio en España no tengamos acceso a esos fármacos”, denunciaba.

Hacia nuevas dianas

La investigación clínica más avanzada está centrada en la combinación de tratamientos. A raíz de los resultados positivos de la combinación anteriormente mencionada de ATZ y BV en primera línea, muchas otras combinaciones están actualmente evaluándose. Bien de una doble inmunoterapia, dos inhibidores del check point inmunológicos, o bien la combinación de un inhibidor de check point inmunológico con una terapia diana, ya sea antiagiogénico o inhibidor multiquinasa.

Los ensayos con estas combinaciones se encuentran actualmente finalizando la fase 3 del estudio, con lo cual es posible que lleguen resultados positivos de nuevas combinaciones en los próximos años. Asimismo, otras terapias combinadas se están evaluando también en segunda línea en pacientes que hayan progresado a una primera línea de tratamiento. Los resultados positivos de los tratamientos sistémicos en estadios tumorales avanzados han impulsado que se estén también evaluando en adyuvancia.

Por otro lado, se está evaluando también la adyuvancia a cirugía o de una ablación percutánea para intentar disminuir, retrasar, o evitar la recidiva, que ocurre en casi en el 75% de los pacientes a los cinco años de la cirugía y la radiofrecuencia. Por último, se están evaluando también las terapias de combinación en adyuvancia con las terapias intraarteriales donde se ha demostrado un efecto sinérgico que puede mejorar la eficacia y, con ello, la mejora de la supervivencia libre de progresión.

Bibliografía

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Puntuación calculada según formulario ESMO-MCBS versión 1.1 en la que se evalúa el beneficio de los fármacos ensayados en oncología en una escala de 1 a 5, donde 1 son los fármacos con menor beneficio y 5 el mayor.

Los datos de eficacia del REGO proceden de un EC fase II de soporte (NCT 01003015) y de un fase III pivotal (NCT01774344). Bruix J, Tak WY, Gasbarrini A, et al. Regorafenib as second-line therapy for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma: multicentre, open-label, phase II safety study. Eur J Cancer. 2013 Nov;49(16):3412-9.

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